Didier Sandre se forme à la méthode Stanislavski avant d’être engagé, en 1968, dans la compagnie jeune public de Catherine Dasté, La Pomme Verte. Il participe à l’aventure du Théâtre Nanterre-Amandiers aux côtés de Patrice Chéreau qui le met en scène dans Peer Gynt d’Ibsen, Les Paravents de Genet et La Fausse Suivante de Marivaux. Luc Bondy, Jean-Pierre Vincent, Giorgio Strehler, Hans Peter Cloos, Claudia Stavisky, Bernard Sobel, Pierre Romans et Christian Schiaretti le dirigent dans des pièces importantes dans l’histoire du théâtre contemporain. En 1978, Antoine Vitez l’engage pour ses quatre pièces de Molière : Tartuffe, Le Misanthrope, L’École des femmes et Dom Juan et lui confie, en 1987, le rôle de Don Rodrigue dans Le Soulier de satin de Paul Claudel créé à la Cour d’honneur du palais des Papes. La production est citée en référence et son interprétation marquante lui vaut d’être récompensé par le Syndicat national de la critique, qui distinguera également sa performance dans Madame de Sade de Mishima. Didier Sandre reçoit un Molière pour son rôle de Lord Goring dans Un mari idéal d’Oscar Wilde et le Prix du Brigadier pour le rôle de Stefan Zweig dans Collaboration de Ronald Harwood.

Entré à la Comédie-Française en 2013, Didier Sandre est nommé 536^e sociétaire en 2020. Il y interprète Orgon dans Tartuffe de Molière par Galin Stoev. Ivo Van Hove lui confie le rôle du Baron von Essenbeck dans Les Damnés d’après Visconti, Badalucco et Medioli, puis de Tyndare dans Électre / Oreste d’Euripide, Clément Hervieu-Léger celui du Comte dans Le Petit-Maître corrigé de Marivaux, Valérie Lesort et Christian Hecq du Maître de philosophie dans Le Bourgois gentilhomme de Molière. Lars Norén le distribue quant à lui dans sa pièce Poussière. Didier Sandre s’investit également auprès de la nouvelle génération, avec récemment Liza Guez pour On ne sera jamais Alceste d’après Molière et la comédie classique de Louis Jouvet. Décelant chez lui un potentiel comique rarement exploité, Denis Podalydès lui confie le rôle de Géronte dans Les Fourberies de Scapin. Passionné depuis longtemps par le verbe de Paul Claudel, il conçoit et interprète un seul-en-scène, La Messe là-bas, pour lequel le Syndicat de la critique lui décerne le prix du meilleur comédien. Éric Ruf – qui l’avait dirigé dans Roméo et Juliette – lui propose les rôles de Don Pélage et du second Chancelier dans Le Soulier de satin créé à la Comédie-Française avant sa reprise au Festival d’Avignon 2025.

Didier Sandre tourne au cinéma avec Romain Goupil, Pascale Ferran, Éric Rohmer, Lucas Belvaux, Agnès Jaoui, Catherine Corsini, Roman Polanski et Mikhaël Hers, ainsi qu’à la télévision, notamment pour Nina Companeez dans L’Allée du Roi et À la recherche du temps perdu.