Entrée à la Comédie-Française en 1993; sociétaire de 1997 à 2019.

Après la Classe Libre du Cours Florent, Cécile Brune se forme au Conservatoire national supérieur d’art dramatique dans les classes de Madeleine Marion, Daniel Mesguich et Pierre Vial. En 1984, elle joue dans Le Café de Goldoni sous la direction de Raymond Acquaviva qu’elle retrouve en 1987 pour Un c__œ__ur comme les autres de Larry Kramer. Francis Huster la dirige dans Le Cid de Corneille en 1985, Gildas Bourdet dans Les Dialogues des Carmélites de Bernanos en 1987, Stanislas Nordey dans Bêtes de style de Pasolini en 1991, puis dans Le Songe d’une nuit d’été de Shakespeare en 1995. Anne Delbée la met en scène dans deux pièces de Racine, Bérénice et Phèdre, au Théâtre 14 en 1992.

Entrée comme pensionnaire à la Comédie-Française le 19 avril 1993, elle en devient la 494e sociétaire le 1er janvier 1997. Elle y fait ses débuts en interprétant Mathurine dans Dom Juan ou le Festin de pierre de Molière par Jacques Lassalle au Festival d’Avignon en 1993, spectacle repris Salle Richelieu. Dès lors, les personnages des comédies moliéresques l’ont toujours accompagnée. Ainsi, elle joue Elmire dans Tartuffe par Dominique Pitoiset, Léonor dans L’École des maris par Thierry Hancisse, Dorimène dans Le Bourgeois Gentilhomme par Jean-Louis Benoit, Lucette dans Monsieur de Pourceaugnac par Philippe Adrien, Lisette dans L’Amour médecin et Le Sicilien ou l’Amour peintre par Duverger et Villégier, Toinette dans Le Malade imaginaire par Claude Stratz ou encore Dorine dans Tartuffe par Galin Stoev. Certains metteurs en scène préfèrent la diriger dans des drames romantiques. Aussi Marcel Bluwal l’imagine en Louise Miller dans Intrigue et amour de Schiller, Jean-Pierre Vincent en Marguerite dans Léo Bruckart de Nerval et Jean-Pierre Miquel en Araminte dans Les Fausses confidences de Marivaux.

En 1998, Jacques Rosner lui offre le rôle-titre dans Rodogune de Corneille et, en 2011, Muriel Mayette-Holtz celui d’Andromaque dans la pièce homonyme de Racine.
En 2002, Lukas Hemleb lui confie le personnage de Maggy Soldignac dans sa mise en scène du Dindon de Feydeau, qui remporte un franc succès. Quant à Robert Wilson, il la choisit pour interpréter la Souris et la Chèvre dans Fables de La Fontaine. Sous la direction de Denis Podalydès, Cécile Brune joue plusieurs personnages dans Cyrano de Bergerac de Rostand puis le rôle-titre dans Fantasio d’Alfred de Musset. Jean Liermier la met en scène dans Les Sincères de Marivaux puis dans Penthésilée de Kleist, Dan Jemmett dans La Grande Magie d’Eduardo de Filippo, Isabel Osthues dans La Noce de Bertolt Brecht et Andres Lima dans Les Joyeuses Commères de Windsor de Shakespeare.

En 2013, elle interprète Meg Boles dans L’Anniversaire de Harold Pinter par Claude Mouriéras, Mahama dans Lampedusa Way de et par Lina Prosa puis La Baronne dans Un chapeau de paille d’Italie de Labiche par Giorgio Barberio Corsetti. En 2015, elle retrouve Denis Marleau, qui l’avait dirigée dans Agamemnon de Sénèque, pour interpréter Ella dans Innocence de Dea Loher. Par ailleurs, elle est acclamée pour son interprétation de Bernarda dans La Maison de Bernarda Alba de García Lorca par Lilo Baur. Alain Françon lui confie le rôle de Louise Rafi dans La Mer d’Edward Bond et Arnaud Desplechin lui demande d’incarner la Voix de la mère dans Père de Strindberg.

Elle joue sous la direction de Pascal Rambert dans sa pièce Une vie, de Véronique Vella dans Le Cerf et le Chien d’après Marcel Aymé, de Lilo Baur dans Après la pluie de Sergi Belbel, de Chloé Dabert dans J'étais dans ma maison et j'attendais que la pluie vienne de Jean-Luc Lagarce et de Clément Hervieu-Léger dans L'Éveil du printemps de Frank Wedekind.

En 2019, elle est sollicitée par Julie Deliquet pour interpréter Mademoiselle Esther dans Fanny et Alexandre d’Ingmar Bergman Salle Richelieu où elle joue également Le Chœur dans la mise en scène d’Ivo van Hove d’Électre/Oreste d’Euripide, reprise au Théâtre antique d’Épidaure en juillet.

Cécile Brune est Chevalier dans l’ordre des Arts et des Lettres.

En 2019-2020, Cécile Brune joue dans La Puce à l'oreille de Georges Feydeau par Lilo Baur et la reprise d’Électre/Oreste d’Euripide.